Menu Close

Коли приймати клопідогрел

Клопідогрель-Санофі (Clopidogrel-Sanofi) ATC-класифікація

фармакодинаміка . Клопідогрель селективно пригнічує зв’язування АДФ з рецептором на поверхні тромбоциту та наступну активацію комплексу GPIIb/IIIa під дією АДФ і таким чином пригнічує агрегацію тромбоцитів. Для утворення активної інгібіції агрегації тромбоцитів необхідна біотрансформація клопідогрелу. Клопідогрел також пригнічує агрегацію тромбоцитів, індуковану іншими агоністами, шляхом блокування підвищення активності тромбоцитів вивільненим АДФ. Клопідогрел незворотно модифікує АДФ-рецептори тромбоцитів. Отже, тромбоцити, що увійшли у взаємодію з клопідогрелом, змінюються до кінця їх життєвого циклу. Нормальна функція тромбоцитів відновлюється зі швидкістю, що відповідає швидкості оновлення тромбоцитів.
З першого дня застосування у повторних добових дозах 75 мг препарату виявляється суттєве уповільнення АДФ-індукованої агрегації тромбоцитів. Ця дія прогресивно посилюється і стабілізується між 3-м і 7-м днями. При стабільному стані середній рівень пригнічення агрегації під дією добової дози 75 мг становить 40–60%. Агрегація тромбоцитів і тривалість кровотечі повертаються до початкового рівня в середньому через 5 днів після припинення лікування.
Фармакокінетика .
Всмоктування . Після перорального одноразового та багаторазового застосування дози 75 мг/добу клопідогрел швидко всмоктується. Середня Cmax у плазмі крові незміненого клопідогрелу (близько 2,2–2,5 нг/мл після одноразового перорального застосування дози 75 мг) досягалася приблизно через 45 хв після застосування дози. Абсорбція становить не менше ніж 50%, як показує екскреція метаболітів клопідогрелу із сечею.
Розподіл . Клопідогрел і основний (неактивний) метаболіт, що циркулює в крові, in vitro зворотно зв’язуються з білками плазми крові людини (98 і 94% відповідно). Цей зв’язок залишається ненасичуваним in vitro у межах широкого діапазону концентрацій.
Метаболізм . Клопідогрель екстенсивно метаболізується у печінці. In vitro та in vivo існує два основних шляхи його метаболізму: один відбувається за участю естераз та призводить до гідролізу з утворенням неактивної похідної карбонової кислоти (яка становить 85% від усіх метаболітів, що циркулюють у плазмі крові), а до іншого залучені ферменти системи цитохрому P450. Спочатку клопідогрел перетворюється на проміжний метаболіт 2-оксо-клопідогрел. У результаті подальшого метаболізму 2-оксо-клопідогрелю утворюється тіолова похідна — активний метаболіт. Цей активний метаболіт утворюється переважно за допомогою ферменту CYP 2C19, за участю кількох інших ферментів системи CYP, таких як CYP 1A2, CYP 2B6 і CYP 3A4. Активний метаболіт клопідогрелу (тіолова похідна), який був виділений in vitro , швидко та незворотно зв’язується з рецепторами на тромбоцитах, тим самим перешкоджаючи агрегації тромбоцитів.
Виведення . Через 120 год після отримання внутрішньо міченого 14 C-клопідогрелу у людини близько 50% мітки виводилося із сечею і близько 46% — з калом. Після одноразового перорального застосування дози 75 мг Т½ клопідогрелу становить близько 6 год. Т½ основного (неактивного) метаболіту, що циркулює в крові, становить 8 год після одноразового і багаторазового прийому препарату.
Фармакогенетика . CYP 2C19 бере участь в утворенні як активного метаболіту, так і проміжного метаболіту 2-оксо-клопідогрелу. Фармакокінетика активного метаболіту клопідогрелу та антитромбоцитарні ефекти, за даними вимірювання агрегації тромбоцитів ex vivo , відрізняються залежно від генотипу CYP 2C19. Алель CYP 2C19*1 відповідає повністю функціонуючому метаболізму, тоді як алелі CYP 2C19*2 та CYP 2C19*3 відповідають нефункціонуючому метаболізму. Алелі CYP 2C19*2 та CYP 2C19*3 становлять більшість алелів у пацієнтів європеоїдної (85%) та монголоїдної (99%) раси зі зниженим метаболізмом. Інші алелі, асоційовані з відсутнім або ослабленим метаболізмом, відмічають значно рідше. До них належать CYP 2C19*4, *5, *6, *7, та *8. Пацієнт зі зниженим метаболізмом має два нефункціональних алелі, як зазначено вище. Згідно із опублікованими даними, генотипи CYP 2C19, які відповідають зниженому метаболізму, виявляють у 2% представників народів Кавказу, 4% пацієнтів негроїдної раси та 14% пацієнтів китайської національності. Зараз існують тести, які дають змогу визначити генотип CYP 2C19.
У перехресному дослідженні за участю 40 здорових добровольців, по 10 у кожній з чотирьох груп, що відповідають певному типу метаболізму CYP 2C19 (надшвидкий, інтенсивний, проміжний та знижений), оцінювали фармакокінетику та антитромбоцитарні ефекти при застосуванні дози 300 мг із подальшим прийомом дози 75 мг/добу, а також дози 600 мг із подальшим прийомом дози 150 мг/добу. Кожен із цих видів лікування застосовували в цілому впродовж 5 днів (до досягнення стабільного стану). Не виявлено суттєвих відмінностей у показниках концентрації активного метаболіту у крові та середніх показниках пригнічення агрегації тромбоцитів (ПАТ) між особами із надшвидким, інтенсивним та проміжним метаболізмом. В осіб зі зниженим метаболізмом концентрація активного метаболіту у крові знизилася на 63–71% порівняно з особами з інтенсивним метаболізмом. Після застосування режиму дозування 300 мг/75 мг антитромбоцитарні ефекти в осіб зі зниженим метаболізмом були менш вираженими, при цьому середній показник ПАТ (5 мкМ АДФ) становив 24% (24 год) і 37% (день 5-й) порівняно з ПАТ 39% (24 год) і 58% (день 5-й) у осіб з інтенсивним метаболізмом та 37% (24 год) і 60% (день 5-й) у осіб із проміжним метаболізмом. Коли особам зі зниженим метаболізмом застосовували режим дозування 600 мг/150 мг, концентрація активного метаболіту у крові була вищою, ніж при застосуванні режиму дозування 300 мг/75 мг. Крім того, показники ПАТ становили 32% (24 год) і 61% (день 5-й), які були вищими, ніж у осіб зі зниженим метаболізмом, що отримували дози 300 мг/75 мг, та подібними до показників, отриманих в інших групах, виділених залежно від типу метаболізму CYP 2C19, при застосуванні режиму дозування 300 мг/75 мг. За результатами досліджень клінічних ефектів належний режим дозування для цієї групи пацієнтів не визначений.
Аналогічно до результатів, наведених вище, у метааналізі 6 досліджень із урахуванням показників рівноважного стану 335 пацієнтів, які отримували клопідогрель, продемонстровано, що концентрація активного метаболіту у крові знизилася на 28% у осіб з проміжним метаболізмом і на 72% у осіб зі зниженим метаболізмом; інгібування агрегації тромбоцитів (5 мкМ АДФ) також зменшилося, при цьому різниця у показниках ПАТ становила 5,9 та 21,4% відповідно порівняно з особами з інтенсивним метаболізмом.
Вплив генотипу CYP 2C19 на клінічні результати у пацієнтів, які отримували клопідогрель, у ході проспективних рандомізованих контрольованих випробувань не вивчався. Проте проведено цілу низку ретроспективних аналізів з метою оцінки цього ефекту у пацієнтів, які отримували клопідогрель, для яких існують результати генотипування: CURE (n=2721), CHARISMA (n=2428), CLARITY-ТІМI 28 (n=227), TRITON-T1MI 38 (n=1477) і ACTIVE-A-(n=601). Крім того, існують результати кількох опублікованих когортних досліджень.
У ході аналізу TRITON-TIMI 38 та 3 когортних досліджень (Collet, Sibbing, Giusti) у комбінованій групі, яка складалася з осіб із проміжним та зниженим метаболізмом, відмічали значно вищу частоту виникнення серцево-судинних подій (летальний наслідок, інфаркт міокарда та інсульт) або тромбозу стентів, ніж в осіб з інтенсивним метаболізмом.
У ході аналізу CHARISMA та одного когортного дослідження (Simon) в осіб зі зниженим метаболізмом виявлена підвищена частота виникнення подій порівняно з особами з інтенсивним метаболізмом.
У аналізах CURE, CLARITY, ACTIVE-A та в одному з когортних досліджень (Trenk) частота виникнення серцево-судинних подій достовірно не залежала від особливостей метаболізму.
Жоден із цих аналізів не включав достатньої кількості пацієнтів для того, щоб можна було виявити різницю у клінічних результатах у пацієнтів зі зниженим метаболізмом.
Особливі категорії пацієнтів . Фармакокінетику активного метаболіту клопідогрелу не досліджували у наступних особливих категорій пацієнтів.
Ниркова недостатність . Після регулярного прийому 75 мг клопідогрелю на добу у пацієнтів з тяжкою нирковою недостатністю (кліренс креатиніну 5–15 мл на хвилину) інгібування АДФ-індукованої агрегації тромбоцитів було менш вираженим (25%) порівняно з таким ефектом у здорових добровольців, а час кровотечі був подовжений майже так само, як і у здорових добровольців, які отримували 75 мг клопідогрелу на добу. Клінічна переносимість була хорошою в усіх пацієнтів.
Печінкова недостатність . Після регулярного прийому 75 мг клопідогрелу на добу впродовж 10 днів у пацієнтів з тяжкою печінковою недостатністю інгібування АДФ-індукованої агрегації тромбоцитів було таким самим, як і у здорових добровольців. Середнє подовження часу кровотечі також було однаковим в обох групах.
Расова приналежність . Поширеність алелів CYP 2C19, які спричиняють проміжну та слабку метаболічну активність CYP 2C19, відрізняється залежно від расової/етнічної приналежності (див. Фармакогенетика ). Існують обмежені дані стосовно пацієнтів монголоїдної раси, які дають змогу оцінити клінічне значення генотипування цього CYP.
Доклінічні дані з безпеки . Побічними ефектами, що найчастіше відмічалися під час доклінічних досліджень на тваринах, були зміни з боку печінки. Вони з’являлися при введенні доз, що майже у 25 разів перевищували терапевтичну дозу 75 мг клопідогрелу на добу у людини, і були наслідком дії препарату на ферменти, що беруть участь у печінковому метаболізмі. При застосуванні терапевтичних доз клопідогрелу у людини жодного впливу на ферменти, що беруть участь у печінковому метаболізмі, не виявлено.
При введенні високих доз клопідогрелу тваринам спостерігалася погана шлункова переносимість препарату (виникали гастрит, ерозивне ураження шлунка та/або блювання).
При введенні клопідогрелу мишам упродовж 78 тиж та щурам упродовж 104 тиж у дозах до 77 мг/кг/добу (що майже у 25 разів перевищували терапевтичну дозу 75 мг клопідогрелу на добу у людини) не отримано жодних доказів канцерогенної дії препарату.
Проведено цілий ряд досліджень генотоксичності клопідогрелу в умовах in vitro та in vivo , однак вони не виявили жодної генотоксичної дії препарату.
Клопідогрел не впливав на репродуктивну функцію самців та самиць щурів, а також не чинив тератогенної дії ні у щурів, ні у кролів. При введенні самицям щурів у період лактації клопідогрел призводив до незначної затримки розвитку потомства. Спеціальні фармакокінетичні дослідження з радіоактивно міченим клопідогрелом довели, що початкова речовина та її метаболіти проникають у грудне молоко. Отже, не можна виключати як безпосереднього впливу препарату на потомство (незначна токсична дія), так і опосередкованого впливу (внаслідок погіршення смакових якостей молока).

Показання Клопідогрель-Санофі

профілактика проявів атеротромбозу у дорослих:
− у хворих, які перенесли інфаркт міокарда (початок лікування — через кілька днів, але не пізніше ніж через 35 днів після виникнення), ішемічний інсульт (початок лікування — через 7 днів, але не пізніше ніж через 6 міс після виникнення), або у яких діагностовано захворювання периферичних артерій (ураження артерій і атеротромбоз судин нижніх кінцівок);
− у хворих із гострим коронарним синдромом:
− із гострим коронарним синдромом без підйому сегмента ST (нестабільна стенокардія або інфаркт міокарда без зубця Q ), у тому числі у пацієнтів, яким встановлено стент у ході проведення черезшкірної коронарної ангіопластики, у комбінації з ацетилсаліциловою кислотою (АСК);
− із гострим інфарктом міокарда з підйомом сегмента ST у комбінації з АСК (у хворих, які отримують стандартне медикаментозне лікування та яким показана тромболітична терапія).
Профілактика атеротромботичних та тромбоемболічних подій при фібриляції передсердь . Клопідогрель у комбінації з АСК показаний дорослим пацієнтам з фібриляцією передсердь, що мають щонайменше один фактор ризику виникнення судинних подій, яким протипоказане лікування антагоністами вітаміну К і які мають низький ризик виникнення кровотеч, для профілактики атеротромботичних та тромбоемболічних подій, у тому числі інсульту (див. ФАРМАКОЛОГІЧНІ ВЛАСТИВОСТІ).

Застосування Клопідогрель-Санофі

дорослі та хворі літнього віку . Клопідогрель-Санофі призначати по 75 мг 1 раз на добу, незалежно від прийому їжі.
У хворих із гострим коронарним синдромом без підйому сегмента ST (нестабільна стенокардія або інфаркт міокарда без зубця Q на ЕКГ) лікування клопідогрелом розпочинати з одноразової навантажувальної дози 300 мг, а потім продовжувати дозою 75 мг 1 раз на добу (з АСК) у дозі 75–325 мг на добу). Оскільки застосування більш високих доз АСК підвищує ризик кровотечі, рекомендується не перевищувати дозу АСК 100 мг.
Оптимальна тривалість лікування формально не встановлена. Результати клінічних досліджень свідчать на користь застосування препарату до 12 міс, а максимальний ефект виявляли через 3 міс лікування.
У хворих із гострим інфарктом міокарда з підйомом сегмента ST клопідогрель призначати по 75 мг 1 раз на добу, розпочинати з одноразової навантажувальної дози 300 мг у комбінації з АСК, із застосуванням тромболітичних препаратів або без них. Лікування хворих віком від 75 років розпочинати без навантажувальної дози клопідогрелу. Комбіновану терапію слід розпочинати якомога раніше після появи симптомів і продовжувати принаймні 4 тиж. Користь від комбінації клопідогрелу з АСК довше 4 тиж при цьому захворюванні не вивчалася.
Пацієнтам із фібриляцією передсердь клопідогрель застосовувати в однократній добовій дозі 75 мг. Разом із клопідогрелом слід розпочати та продовжувати застосування АСК (у дозі 75–100 мг/добу) (див. ФАРМАКОЛОГІЧНІ ВЛАСТИВОСТІ).
У випадку пропуску прийому дози:
− якщо з моменту, коли потрібно було приймати чергову дозу, минуло менше 12 год, пацієнт має негайно прийняти пропущену дозу, а наступну дозу вже приймати у звичний час;
− якщо минуло більше 12 год, пацієнту слід прийняти наступну чергову дозу у звичний час і не подвоювати дозу для компенсування пропущеної дози.
Ниркова недостатність . Терапевтичний досвід застосування препарату у пацієнтів з нирковою недостатністю обмежений (див. ОСОБЛИВОСТІ ЗАСТОСУВАННЯ).
Печінкова недостатність . Терапевтичний досвід застосування препарату у пацієнтів із захворюваннями печінки середньої тяжкості та можливістю виникнення геморагічного діатезу обмежений (див. ОСОБЛИВОСТІ ЗАСТОСУВАННЯ).
Діти . Клопідогрел не слід застосовувати у дітей, оскільки немає даних щодо ефективності препарату для цієї вікової категорії пацієнтів (див. Фармакодинаміка ).

Протипоказання

підвищена чутливість до діючої речовини або будь-якого компонента препарату. Тяжка печінкова недостатність. Гостра кровотеча (наприклад, пептична виразка або внутрішньочерепний крововилив).

Побічна дія

короткий опис профілю безпеки . Безпека застосування клопідогрелу досліджена у більш ніж 44 000 пацієнтів, які взяли участь у клінічних дослідженнях (з них у більше ніж 12 000 осіб курс лікування тривав 1 рік і довше). Клінічно значущі побічні дії, що відмічали у дослідженнях CAPRIE, CURE, CLARITY, COMMIT та ACTIVE-A, описані нижче. У дослідженні CAPRIE дія клопідогрелу у дозі 75 мг/добу загалом була порівнянною з дією АСК у дозі 325 мг/добу незалежно від віку, статі або раси хворих.
Крім даних клінічних досліджень, враховували дані про побічні реакції під час застосування препарату у клінічній практиці.
Кровотеча була найпоширенішою побічною реакцією, що відмічалася як у клінічних дослідженнях, так і у постмаркетинговий період, під час яких вона найчастіше виникала у перший місяць лікування.
У дослідженні CAPRIE у пацієнтів, які застосовували клопідогрель або АСК, загальна частота кровотечі становила 9,3%. Частота виникнення тяжких випадків кровотеч була однаковою для клопідогрелу та АСК.
У дослідженні CURE не виявлено підвищення частоти виникнення великих кровотеч при застосуванні комбінації клопідогрель + АСК упродовж 7 днів після проведення операції аортокоронарного шунтування у пацієнтів, які припинили лікування більш ніж за 5 днів до хірургічного втручання. У пацієнтів, які продовжували лікування продовж 5 днів до операції аортокоронарного шунтування, частота виникнення цього явища становила 9,6% у групі клопідогрель + АСК та 6,3% у групі плацебо + АСК.
У дослідженні CLARITY виявлено загальне підвищення частоти виникнення кровотеч у групі, яка приймала клопідогрел + АСК, порівняно з групою, яка отримувала плацебо + АСК. Частота виникнення великої кровотечі була подібною в обох групах. Ця величина була стійкою у підгрупах пацієнтів, що відрізнялися за початковими параметрами і типом фібринолітика або гепаринотерапії.
У дослідженні COMMIT загальна частота виникнення великих нецеребральних або церебральних кровотеч була низькою і подібною в обох групах.
У дослідженні ACTIVE-А частота виникнення великих кровотеч була вищою у групі, яка отримувала клопідогрель + АСК, порівняно з групою, яка отримувала плацебо + АСК (6,7% проти 4,3%). В обох групах великі кровотечі були переважно екстракраніального походження (5,3% у групі клопідогрель + АСК, 3,5% у групі плацебо + АСК), в основному шлунково-кишкові кровотечі (3,5% проти 1,8%). Спостерігалося збільшення кількості внутрішньочерепних кровотеч у групі клопідогрел + АСК порівняно з групою плацебо + АСК (1,4% проти 0,8% відповідно). Між цими групами не виявлено статистично достовірної різниці у частоті виникнення летальних кровотеч (1,1% у групі клопідогрель + АСК та 0,7% у групі плацебо + АСК), а також геморагічного інсульту (0,8% та 0,6% відповідно).
Список побічних реакцій у вигляді таблиці . Побічні ефекти, які відмічені під час клінічних досліджень або при застосуванні засобу в клінічній практиці, наведені у табл. 1. Побічні реакції розподілені за системою органів, частота їх виникнення визначена таким чином: часто (від ≥1/100 до Таблиця 1

Системи органівЧастоНечастоРідкоДуже рідко, частота невідома
З боку крові та лімфатичної системиТромбоцитопенія, лейкоцитопенія, еозинофіліяНейтропенія, включаючи тяжку нейтропеніюТромботична тромбоцитопенічна пурпура (ТТП) (див. ОСОБЛИВОСТІ ЗАСТОСУВАННЯ), апластична анемія, панцитопенія, агранулоцитоз, тяжка тромбоцитопенія, набута гемофілія А, гранулоцитопенія, анемія
З боку серцяКоуніс-синдром (вазоспастична алергічна стенокардія/алергічний інфаркт міокарда) як наслідок реакції підвищеної чутливості до клопідогрелу*
З боку імунної системиСироваткова хвороба, анафілактоїдні реакції, перехресна гіперчутливість до тієнопіридинів (таких як тиклопідин, прасугрел) (див. ОСОБЛИВОСТІ ЗАСТОСУВАННЯ)*
Психічні порушенняГалюцинації, сплутаність свідомості
З боку нервової системиВнутрішньочерепні кровотечі (у деяких випадках — з летальним наслідком), головний біль, парестезія, запамороченняЗміна смакового сприйняття
З боку органа зоруКровотеча в ділянку ока (кон’юнктивальна, окулярна, ретинальна)
З боку органа слуху та лабіринтуВертиго
З боку судинГематомаТяжкий крововилив, кровотеча з операційної рани, васкуліт, артеріальна гіпотензія
З боку дихальної системи, органів грудної клітки та середостінняНосова кровотечаКровотечі респіраторних органів (кровохаркання, легеневі кровотечі), бронхоспазм, інтерстиціальний пневмоніт, еозинофільна пневмонія
З боку ШКТШлунково-кишкові кровотечі, діарея, абдомінальний біль, диспепсіяВиразка шлунка та дванадцятипалої кишки, гастрит, блювання, нудота, запор, метеоризмРетроперитонеальний крововиливШлунково-кишкові та ретроперитонеальні кровотечі з летальним наслідком, панкреатит, коліт (зокрема виразковий або лімфоцитарний), стоматит
З боку гепатобіліарної системиГостра печінкова недостатність, гепатит, аномальні результати показників функції печінки
З боку шкіри та підшкірних тканинПідшкірний крововиливВисип, свербіж, внутрішньошкірні крововиливи (пурпура)Бульозний дерматит (токсичний епідермальний некроліз, синдром Стівенса — Джонсона, мультиформна еритема, гострий генералізований екзантематозний пустульоз, ангіоневротичний набряк, еритематозний або ексфоліативний висип, кропив’янка, медикаментозний синдром гіперчутливості, медикаментозний висип з еозинофілією та системними проявами (DRESS-синдром), екзема, плескатий лишай
З боку опорно-рухового апарату та сполучної тканиниКістково-м’язові крововиливи (гемартроз), артрит, артралгія, міалгія
З боку нирок та сечовивідних шляхівГематуріяГломерулонефрит, підвищення рівня креатиніну в крові
З боку репродуктивної системи та молочних залозГінекомастія
Загальні розлади і реакції у місці введенняКровотечі у місці ін’єкціїЛихоманка
Зміни у результатах лабораторних дослідженьПодовження часу кровотечі, зниження кількості нейтрофілів і тромбоцитів

Повідомлення про підозрювані побічні реакції після схвалення лікарського засобу дозвільними органами є важливою процедурою. Це дозволяє здійснювати постійний моніторинг співвідношення «користь/ризик» застосування цього лікарського засобу. Медичних працівників просять повідомляти про усі підозрювані побічні реакції через національні системи повідомлень.

Особливості застосування

кровотеча та гематологічні розлади . Через ризик розвитку кровотечі та гематологічних побічних реакцій слід негайно провести розгорнутий аналіз крові та/або інші відповідні тести, якщо під час застосування препарату виявлено симптоми, що свідчать про можливість кровотечі (див. ПОБІЧНА ДІЯ). Як і інші антитромбоцитарні засоби, клопідогрел слід обережно застосовувати у пацієнтів з підвищеним ризиком кровотечі внаслідок травми, хірургічного втручання або інших патологічних станів, а також у разі прийому пацієнтами АСК, гепарину, інгібіторів глікопротеїну IIb/IIIа або НПЗП, у тому числі інгібіторів ЦОГ-2 або селективних інгібіторів зворотного захоплення серотоніну (СІЗЗС). Необхідно уважно стежити за проявами у пацієнтів симптомів кровотечі, у тому числі прихованої кровотечі, особливо у перші тижні лікування та/або після інвазійних процедур на серці та хірургічних втручань. Одночасне застосування клопідогрелу з пероральними антикоагулянтами не рекомендується, оскільки він може посилити інтенсивність кровотеч (див. ВЗАЄМОДІЯ З ІНШИМИ ЛІКАРСЬКИМИ ЗАСОБАМИ).
У випадку планового хірургічного втручання, коли антитромбоцитарний ефект є тимчасово небажаним, лікування клопідогрелом слід припинити за 7 днів до операції. Пацієнти повинні повідомляти лікарям (у тому числі стоматологам) про те, що вони приймають клопідогрел, перед призначенням їм будь-якої операції або перед застосуванням нового лікарського засобу. Клопідогрел подовжує тривалість кровотечі, тому його слід обережно застосовувати у пацієнтів з підвищеним ризиком кровотечі (особливо шлунково-кишкової та внутрішньоочної).
Хворих слід попередити, що під час лікування клопідогрелом (окремо або у комбінації з АСК) кровотеча може зупинятися пізніше, ніж зазвичай, і що вони повинні повідомляти лікаря про кожен випадок незвичної (за місцем або тривалістю) кровотечі.
Тромботична тромбоцитопенічна пурпура (ТТП) . Дуже рідко відмічали випадки ТТП після застосування клопідогрелу, іноді навіть після його короткочасного застосування. ТТП проявляється тромбоцитопенією та мікроангіопатичною гемолітичною анемією з неврологічними проявами, нирковою дисфункцією або лихоманкою. ТТП потенційно є станом, що загрожує життю та потребує негайного лікування, зокрема плазмаферезом.
Набута гемофілія . Повідомлялося про випадки розвитку набутої гемофілії після застосування клопідогрелу. У випадках підтвердженого ізольованого збільшення активованого часткового тромбопластинового часу, що супроводжується або не супроводжується кровотечею, повинно бути розглянуто питання про діагностування набутої гемофілії. Пацієнти з підтвердженим діагнозом набутої гемофілії повинні знаходитися під наглядом лікаря й отримувати лікування, застосування клопідогрелу повинно бути припинено.
Нещодавно перенесений ішемічний інсульт . Через недостатність даних не рекомендується призначати клопідогрел у перші 7 днів після гострого ішемічного інсульту.
Цитохром Р450 2C19 (CYP 2C19) . Фармакогенетика : за даними медичної літератури, у пацієнтів із генетично зниженою функцією CYP 2C19 спостерігається нижча концентрація активного метаболіту клопідогрелу у плазмі крові та менш виражений антитромбоцитарний ефект при застосуванні рекомендованих доз клопідогрелу.
Оскільки клопідогрел перетворюється у свій активний метаболіт частково під дією CYP 2C19, то застосування препаратів, які знижують активність цього ферменту, найімовірніше, призведе до зниження концентрації активного метаболіту клопідогрелу у плазмі крові. Клінічне значення цієї взаємодії не з’ясоване. Тому як запобіжний захід слід уникати одночасного застосування сильних та помірних інгібіторів CYP 2C19 (див. ВЗАЄМОДІЯ З ІНШИМИ ЛІКАРСЬКИМИ ЗАСОБАМИ, перелік інгібіторів CYP 2C19 наведений у розділі Фармакокінетика ).
Субстрати CYP 2C8 . Потрібна обережність для пацієнтів, які одночасно застосовують клопідогрел та лікарські засоби, які є субстратами CYP 2C8 (див. ВЗАЄМОДІЯ З ІНШИМИ ЛІКАРСЬКИМИ ЗАСОБАМИ).
Перехресна реактивність до тієнопіридинів . Пацієнтів слід перевірити щодо наявності в анамнезі гіперчутливості до інших тієнопіридинів (таких як клопідогрел, тиклопідин, прасугрел), тому що надходили повідомлення про перехрестну реактивність до тієнопіридинів (див. ПОБІЧНА ДІЯ). Застосування тієнопіридинів може призвести до виникнення від легких до тяжких алергічних реакцій, таких як висип, набряк Квінке, або гематологічних реакцій, таких як тромбоцитопенія і нейтропенія. Пацієнти, у яких в анамнезі є алергічні реакції та/або гематологічні реакції на один тієнопіридин, можуть мати підвищений ризик розвитку тієї самої або іншої реакції на інший тієнопіридин. Рекомендується моніторинг щодо наявності ознак гіперчутливості у пацієнтів з відомою алергією на тієнопіридини.
Порушення функції нирок . Терапевтичний досвід застосування клопідогрелу у пацієнтів з нирковою недостатністю обмежений, тому таким пацієнтам препарат слід призначати з обережністю (див. ЗАСТОСУВАННЯ).
Порушення функції печінки . Досвід застосування препарату у пацієнтів із захворюваннями печінки середньої тяжкості та можливістю виникнення геморагічного діатезу обмежений. Тому таким хворим клопідогрел слід призначати з обережністю (див. ЗАСТОСУВАННЯ).
Допоміжні речовини . Клопідогрель-Санофі містить лактозу. Пацієнтам з такими рідкісними спадковими захворюваннями, як непереносимість галактози, дефіцит лактази Лаппа або порушення мальабсорбції глюкози-галактози, не слід приймати цей препарат.
Клопідогрель-Санофі містить олію рицинову гідрогенізовану, яка може спричиняти розлад шлунка та діарею.
Особливі застереження щодо залишків та відходів . Невикористаний препарат або відходи потрібно знищити відповідно до місцевих вимог.
Застосування у період вагітності та годування грудьми . Через відсутність клінічних даних щодо застосування клопідогрелу у період вагітності небажано призначати препарат вагітним (застережний захід).
Досліди на тваринах не виявили прямого або опосередкованого негативного впливу на вагітність, розвиток ембріона/плода, пологи та постнатальний розвиток (див. Доклінічні дані з безпеки ).
Невідомо, чи екскретується клопідогрел у грудне молоко. У дослідженнях на тваринах показано, що він екскретується в грудне молоко, тому під час лікування препаратом Клопідогрель-Санофі годування грудьми слід припинити.
Фертильність . Під час досліджень на лабораторних тваринах не виявлено негативного впливу клопідогрелу на фертильність.
Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні транспортом або іншими механізмами . Клопідогрел не впливає або має незначний вплив на швидкість реакції при керуванні транспортним засобом або роботі з іншими механізмами.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами

лікарські засоби, пов’язані з підвищеним ризиком виникнення кровотеч . Через потенційний адитивний ефект підвищується ризик виникнення кровотеч. Одночасне застосування лікарських засобів, пов’язаних з підвищеним ризиком виникнення кровотеч, слід проводити з обережністю (див. ОСОБЛИВОСТІ ЗАСТОСУВАННЯ).
Пероральні антикоагулянти . Одночасне застосування препарату з пероральними антикоагулянтами не рекомендується, оскільки така комбінація може посилити інтенсивність кровотечі (див. ОСОБЛИВОСТІ ЗАСТОСУВАННЯ). Хоча застосування клопідогрелу у дозі 75 мг/добу не змінює фармакокінетичний профіль S-варфарину або міжнародне нормалізоване відношення у пацієнтів, які впродовж тривалого часу отримують лікування варфарином, одночасне застосування клопідогрелу та варфарину підвищує ризик кровотечі через існування незалежного впливу на гемостаз.
Інгібітори глікопротеїну ІІb/IIIа . Клопідогрел слід з обережністю призначати пацієнтам, які отримують інгібітори глікопротеїну ІІb/IIIа (див. ОСОБЛИВОСТІ ЗАСТОСУВАННЯ).
АСК не змінює інгібіторну дію клопідогрелу на АДФ-індуковану агрегацію тромбоцитів, але клопідогрел посилює дію АСК на агрегацію тромбоцитів, індуковану колагеном. Проте одночасне застосування 500 мг АСК 2 рази на добу протягом одного дня не спричиняло значущого збільшення часу кровотечі, подовженого внаслідок прийому клопідогрелу. Оскільки можлива фармакодинамічна взаємодія між клопідогрелом і АСК з підвищенням ризику кровотечі, одночасне застосування цих препаратів потребує обережності (див. ОСОБЛИВОСТІ ЗАСТОСУВАННЯ). Незважаючи на це, клопідогрел і АСК приймали разом протягом до одного року (див. розділ Фармакодинаміка ).
Гепарин . За даними клінічного дослідження, проведеного на здорових добровольцях, клопідогрел не потребував корекції дози гепарину та не змінював дію гепарину на коагуляцію. Одночасне застосування гепарину не змінювало інгібуючу дію клопідогрелу на агрегацію тромбоцитів. Оскільки можлива фармакодинамічна взаємодія між клопідогрелом і гепарином із підвищенням ризику кровотечі, одночасне застосування цих препаратів потребує обережності.
Тромболітичні засоби . Безпека одночасного застосування клопідогрелу, фібриноспецифічних або фібринонеспецифічних тромболітичних засобів та гепарину досліджена у хворих із гострим інфарктом міокарда. Частота клінічно значущої кровотечі була аналогічною тій, що відмічена при одночасному застосуванні тромболітичних препаратів та гепарину з АСК (див. ПОБІЧНА ДІЯ).
НПЗП . У клінічному дослідженні, проведеному на здорових добровольцях, одночасне застосування клопідогрелу та напроксену збільшувало кількість прихованих шлунково-кишкових кровотеч. Однак через відсутність досліджень щодо взаємодії препарату з іншими НПЗП дотепер не з’ясовано, чи зростає ризик шлунково-кишкових кровотеч при застосуванні з усіма НПЗП. Тому необхідна обережність при одночасному застосуванні НПЗП, зокрема інгібіторів ЦОГ-2, з клопідогрелом (див. ОСОБЛИВОСТІ ЗАСТОСУВАННЯ).
СІЗЗС . Оскільки СІЗЗС впливають на активацію тромбоцитів та підвищують ризик виникнення кровотеч, одночасне застосування клопідогрелу та СІЗЗС слід проводити з обережністю.
Одночасне застосування інших препаратів . Оскільки клопідогрел перетворюється на свій активний метаболіт частково під дією CYP 2C19, застосування препаратів, які знижують активність цього ферменту, найімовірніше, призведе до зниження концентрації активного метаболіту клопідогрелу у плазмі крові. Клінічне значення цієї взаємодії не з’ясоване. Тому як запобіжний захід слід уникати одночасного застосування сильних та помірних інгібіторів CYP2 C19 (див. ОСОБЛИВОСТІ ЗАСТОСУВАННЯ та Фармакокінетика ).
До препаратів, що пригнічують активність CYP 2C19, належать омепразол, езомепразол, флувоксамін, флуоксетин, моклобемід, вориконазол, флуконазол, тиклопідин, карбамазепін та ефавіренц.
Інгібітори протонної помпи . Омепразол у дозі 80 мг 1 раз на добу при одночасному застосуванні з клопідогрелом або у межах 12 год між прийомами цих двох препаратів знижував концентрацію активного метаболіту у крові на 45% (навантажувальна доза) і 40% (підтримувальна доза). Це зниження супроводжувалося зниженням пригнічення агрегації тромбоцитів на 39% (навантажувальна доза) і 21% (підтримувальна доза). Очікується, що взаємодія езомепразолу з клопідогрелом є аналогічною.
У результаті обсерваційного та клінічного випробувань отримано суперечливі дані стосовно клінічних наслідків цих фармакокінетичних та фармакодинамічних взаємодій з точки зору розвитку основних кардіоваскулярних подій. Як запобіжний захід не слід одночасно з клопідогрелом застосовувати омепразол або езомепразол (див. ОСОБЛИВОСТІ ЗАСТОСУВАННЯ).
Менш виражене зниження концентрації метаболіту у крові виявлено при застосуванні пантопразолу або лансопразолу.
При одночасному застосуванні пантопразолу у дозі 80 мг 1 раз на добу плазмова концентрація активного метаболіту знизилася на 20% (навантажувальна доза) та на 14% (підтримувальна доза). Це зниження супроводжувалося зниженням середнього показника пригнічення агрегації тромбоцитів на 15 та 11% відповідно. Отримані результати вказують на можливість одночасного застосування клопідогрелу та пантопразолу.
Немає доказів того, що інші лікарські засоби, які знижують продукування кислоти у шлунку, такі як, наприклад, блокатори Н2-рецепторів або антациди, впливають на антитромбоцитарну активність клопідогрелу.
Комбінація з іншими лікарськими засобами . Проведено ряд клінічних досліджень з клопідогрелом та іншими препаратами для вивчення потенційних фармакодинамічних і фармакокінетичних взаємодій. Клінічно значущої фармакодинамічної взаємодії при застосуванні клопідогрелу одночасно з атенололом, ніфедипіном або з обома препаратами не виявлено. Крім того, фармакодинамічна активність клопідогрелу залишилася практично не зміненою при одночасному застосуванні з фенобарбіталом та естрогеном .
Фармакокінетичні властивості дигоксину або теофіліну не змінювалися при одночасному застосуванні з клопідогрелом.
Антацидні засоби не впливали на рівень абсорбції клопідогрелу.
Дані, отримані в ході досліджень мікросом печінки людини, свідчать про те, що карбоксильні метаболіти клопідогрелу можуть пригнічувати активність цитохрому Р450 2C9. Це може потенційно підвищувати рівні у плазмі крові таких лікарських засобів, як фенітоїн і толбутамід та НПЗП, які метаболізуються за допомогою цитохрому Р450 2C9. Незважаючи на це, результати дослідження CAPRIE свідчать, що фенітоїн і толбутамід можна безпечно застосовувати одночасно з клопідогрелом.
Лікарські засоби, які є субстратами ферменту CYP 2C8 . Показано, що клопідогрел підвищує експозицію репаглініду у здорових добровольців. Дослідження in vitro продемонстрували, що це збільшення експозиції репаглініду обумовлене інгібуванням ферменту CYP 2C8 глюкуронідним метаболітом клопідогрелу. З огляду на ризик підвищення концентрації в плазмі крові, одночасне застосування клопідогрелу та лікарських засобів, які виводяться з організму переважно за допомогою метаболізму, опосередкованого ферментом CYP 2C8 (таких як репаглінід, паклітаксел), потребує обережності (див. ОСОБЛИВОСТІ ЗАСТОСУВАННЯ).
За винятком досліджень взаємодії зі специфічними лікарськими засобами, про що йдеться вище, досліджено взаємодії клопідогрелу з лікарськими засобами, які зазвичай призначають хворим на атеротромбоз, не проводили. Однак пацієнти, які брали участь у клінічних дослідженнях клопідогрелу, застосовували одночасно інші препарати, включаючи діуретики, блокатори β-адренорецепторів, інгібітори АПФ, антагоністи кальцію, засоби, що знижують рівень ХС, коронарні вазодилататори, антидіабетичні засоби (включаючи інсулін), протиепілептичні засоби та антагоністи GPIIb/IIIa, без ознак клінічно значущої побічної дії.
У пацієнтів з ВІЛ-інфекцією, які отримували антиретровірусну терапію (АРТ), посилену ритонавіром або кобіцистатом, продемонстровано суттєво нижчі рівні активного метаболіту клопідогрелу та знижене пригнічення агрегації тромбоцитів. Хоча клінічна значущість цих даних остаточно не з’ясована, надходили спонтанні повідомлення про випадки реоклюзії після усунення обструкції судин або виникнення тромботичних подій на тлі застосування навантажувальної схеми лікування клопідогрелом у пацієнтів з ВІЛ-інфекцією, які отримували посилену АРТ. Концентрації клопідогрелу та середні рівні пригнічення агрегації тромбоцитів можуть знижуватися при одночасному застосуванні ритонавіру. У зв’язку з цим одночасне застосування клопідогрелу разом із посиленою АРТ не рекомендується.

Передозування

при передозуванні клопідогрелу може спостерігатися подовження часу кровотечі з наступними ускладненнями. У разі виникнення кровотечі рекомендується симптоматичне лікування.
Антидот фармакологічної активності клопідогрелу невідомий. При необхідності негайного коригування подовженого часу кровотечі дія клопідогрелу може бути припинена переливанням тромбоцитарної маси.

Клопідогрель (Clopidogrelum) ATC-класифікація

допоміжні речовини: лактоза, моногідрат; крохмаль кукурудзяний; целюлоза мікрокристалічна (Е 460); макрогол (поліетиленгліколь 1500) (Е 1521); натрію кроскармелоза; кальцію стеарат; опадрай ІІ рожевий, що містить гіпромелозу, лактозу моногідрат, титану діоксид ( Е 171), триацетин, заліза оксид червоний (Е 172).

Лікарська форма

Таблетки, вкриті оболонкою.

Основні фізико-хімічні властивості: таблетки, вкриті оболонкою білого або білого з жовтуватим відтінком кольору, з двоопуклою поверхнею.

Фармакотерапевтична група

Антитромботичні засоби. Інгібітори агрегації тромбоцитів за винятком гепарину.

Код АТХ B01A C04.

Фармакологічні властивості

Клопідогрель селективно пригнічує зв’язування аденозиндифосфату (АДФ) з рецептором на поверхні тромбоцита та подальшу активацію комплексу GPIIb/IIIa під дією АДФ і таким чином пригнічує агрегацію тромбоцитів. Для утворення активної інгібіції агрегації тромбоцитів необхідна біотрансформація клопідогрелю. Клопідогрель також пригнічує агрегацію тромбоцитів, індуковану іншими агоністами, шляхом блокування підвищення активності тромбоцитів вивільненим АДФ. Клопідогрель необоротно модифікує АДФ-рецептори тромбоцитів. Отже, тромбоцити, що увійшли у взаємодію з клопідогрелем, змінюються до кінця їх життєвого циклу. Нормальна функція тромбоцитів відновлюється зі швидкістю, що відповідає швидкості оновлення тромбоцитів.

З першого дня застосування у повторних добових дозах 75 мг препарату виявляється суттєве уповільнення АДФ-індукованої агрегації тромбоцитів. Ця дія прогресивно посилюється і стабілізується між 3 і 7 днями. При стабільному стані середній рівень пригнічення агрегації під дією добової дози 75 мг становить від 40% до 60%. Агрегація тромбоцитів і тривалість кровотечі повертаються до початкового рівня у середньому через 5 днів після припинення лікування.

Після перорального прийому разової та багаторазових доз 75 мг на добу клопідогрель швидко всмоктується. Середня пікова концентрація у плазмі крові незміненого клопідогрелю (близько 2,2-2,5 нг/мл після однократної дози 75 мг перорально) досягалися приблизно через 45 хвилин після прийому дози. Абсорбція становить не менше 50% за даними екскреції метаболітів клопідогрелю із сечею.

Клопідогрель та основний (неактивний) метаболіт, що циркулює в крові, in vitro оборотно зв’язуються з білками плазми людини (98% і 94% відповідно). Цей зв’язок залишається ненасичуваним in vitro у межах широкого діапазону концентрацій.

Клопідогрель екстенсивно метаболізується у печінці. In vitro та in vivo існує два основних шляхи його метаболізму: один відбувається з участю естераз та призводить до гідролізу з утворенням неактивної похідної карбонової кислоти (яка становить 85% від усіх метаболітів, що циркулюють у плазмі крові), а до іншого залучені ферменти системи цитохрому P450. Спочатку клопідогрель перетворюється на проміжний метаболіт 2-оксо-клопідогрель. У результаті подальшого метаболізму 2-оксо-клопідогрелю утворюється тіолова похідна — активний метаболіт. In vitro цей метаболічний шлях опосередкований ферментами CYP3A4, CYP2C19, CYP1A2 та CYP2B6. Активний метаболіт клопідогрелю (тіолова похідна), який був виділений in vitro, швидко та необоротно зв’язується з рецепторами на тромбоцитах, тим самим перешкоджаючи агрегації тромбоцитів.

Через 120 годин після прийому всередину міченого 14 C-клопідогрелю у людини приблизно 50% дози виводилося із сечею і близько 46% із калом. Після перорального прийому разової дози 75 мг період напіввиведення клопідогрелю становить близько 6 годин. Період напіввиведення основного (неактивного) метаболіту, що циркулює в крові, становить 8 годин після однократного і багатократного застосування препарату.

CYP2C19 бере участь в утворенні як активного метаболіту, так і проміжного метаболіту 2-оксо-клопідогрелю. Фармакокінетика активного метаболіту клопідогрелю та антитромбоцитарні ефекти, за даними вимірювання агрегації тромбоцитів ex vivo, відрізняються залежно від генотипу CYP2C19.

Алель CYP2C19*1 відповідає повністю функціонуючому метаболізму, тоді як алелі CYP2C19*2 та CYP2C19*3 відповідають нефункціонуючому метаболізму. Алелі CYP2C19*2 та CYP2C19*3 складають більшість алелів у пацієнтів європеоїдної (85%) та монголоїдної (99%) рас зі зниженим метаболізмом. Інші алелі, асоційовані з відсутнім або ослабленим метаболізмом, зустрічаються значно рідше. До них належать CYP2C19*4, *5, *6, *7, та *8. Пацієнт зі зниженим метаболізмом має два нефункціональних алелі, як зазначено вище. Згідно з опублікованими даними генотипи CYP2C19, які відповідають зниженому метаболізму, зустрічаються у 2% представників народів Кавказу, 4% пацієнтів негроїдної раси та 14% пацієнтів китайської національності. Зараз існують тести, які дозволяють визначити генотип CYP2C19.

Особливі категорії пацієнтів.

Фармакокінетика активного метаболіту клопідогрелю не досліджувалася у нижчезазначених особливих категорій пацієнтів.

Існують дані, що після регулярного застосування 75 мг клопідогрелю на добу пацієнтами із тяжкою нирковою недостатністю (кліренс креатиніну 5-15 мл на хвилину) інгібування АДФ-індукованої агрегації тромбоцитів було менш вираженим (25%) порівняно із таким же ефектом у здорових добровольців, а час кровотечі був подовжений майже так само, як і у здорових добровольців, які отримували 75 мг клопідогрелю на добу. Клінічна переносимість була хорошою в усіх пацієнтів.

Існують дані, що після регулярного прийому 75 мг клопідогрелю на добу впродовж 10 днів пацієнтами із тяжкою печінковою недостатністю інгібування АДФ-індукованої агрегації тромбоцитів було таким самим, як і у здорових добровольців. Середнє подовження часу кровотечі також було однаковим в обох групах.

Поширеність алелів CYP2C19, які спричиняють проміжну та слабку метаболічну активність CYP2C19, відрізняється залежно від расової/етнічної приналежності (див. розділ «Фармакогенетика»). Існують обмежені дані стосовно пацієнтів монголоїдної раси, які дають змогу оцінити клінічне значення генотипування цього CYP з точки зору клінічних результатів.

При застосуванні у людини терапевтичних доз клопідогрелю жодного впливу на ферменти, що беруть участь у печінковому метаболізмі, не спостерігали. Препарат не чинить канцерогенної дії, генотоксичної дії, не впливає на репродуктивну функцію, а також не чинить тератогенної дії.

Показання

Вторинна профілактика проявів атеротромбозу у дорослих:

  • хворих, які перенесли інфаркт міокарда (початок лікування − через кілька днів, але не пізніше ніж через 35 днів після виникнення), ішемічний інсульт (початок лікування − через 7 днів, але не пізніше ніж через 6 місяців після виникнення) або у яких діагностовано захворювання периферичних артерій (ураження артерій і атеротромбоз судин нижніх кінцівок);
  • хворих із гострим коронарним синдромом:

– із гострим коронарним синдромом без підйому сегмента ST (нестабільна стенокардія або інфаркт міокарда без зубця Q), у тому числі у пацієнтів, яким було встановлено стент у ході проведення черезшкірної коронарної ангіопластики, у комбінації з ацетилсаліциловою кислотою (АСК);

– із гострим інфарктом міокарда з підйомом сегмента ST у комбінації з ацетилсаліциловою кислотою (у хворих, які отримують стандартне медикаментозне лікування та яким показана тромболітична терапія).

Профілактика атеротромботичних та тромбоемболічних подій при фібриляції передсердь. Клопідогрель у комбінації з АСК показаний дорослим пацієнтам з фібриляцією передсердь, які мають щонайменше один фактор ризику виникнення судинних подій, у яких існують протипоказання до лікування антагоністами вітаміну К (АВК) і які мають низький ризик виникнення кровотеч, для профілактики атеротромботичних та тромбоемболічних подій, у тому числі інсульту.

Для отримання додаткової інформації див. розділ «Фармакологічні властивості».

Протипоказання

Підвищена чутливість до діючої речовини або до будь-якого компонента лікарського засобу. Тяжка печінкова недостатність. Гостра кровотеча (наприклад пептична виразка або внутрішньочерепний крововилив).

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій

Лікарські засоби, застосування яких супроводжується підвищенням ризику кровотеч. Через потенційний адитивний ефект існує підвищений ризик геморагічних ускладнень, тому одночасне застосування таких лікарських засобів з клопідогрелем вимагає обережності (див. розділ «Особливості застосування»).

Пероральні антикоагулянти. Одночасне застосування препарату з пероральними антикоагулянтами не рекомендується, оскільки така комбінація може посилити інтенсивність кровотечі (див. розділ «Особливості застосування»). Хоча застосування клопідогрелю у дозі 75 мг на добу не змінює фармакокінетичний профіль S-варфарину або міжнародне нормалізоване співвідношення (МНС) у пацієнтів, які впродовж тривалого часу отримують лікування варфарином, одночасне застосування клопідогрелю та варфарину збільшує ризик кровотечі через існування незалежного впливу на гемостаз.

Інгібітори глікопротеїнових рецепторів ІІb/IIIа. Клопідогрель слід з обережністю призначати пацієнтам, які отримують інгібітори глікопротеїнових рецепторів ІІb/IIIа (див. розділ «Особливості застосування»).

Ацетилсаліцилова кислота (АСК). Ацетилсаліцилова кислота не змінює інгібіторної дії клопідогрелю на АДФ-індуковану агрегацію тромбоцитів, але клопідогрель посилює дію АСК на агрегацію тромбоцитів, індуковану колагеном. Проте одночасне застосування 500 мг АСК 2 рази на добу протягом одного дня не спричиняло значущого збільшення часу кровотечі, подовженого внаслідок прийому клопідогрелю. Оскільки можлива фармакодинамічна взаємодія між клопідогрелем та ацетилсаліциловою кислотою з підвищенням ризику кровотечі, одночасне застосування цих препаратів потребує обережності (див. розділ «Особливості застосування»). Незважаючи на це, клопідогрель і АСК сумісно застосовували до 1 року у ході клінічних досліджень.

Гепарин. Повідомлялося, що за даними клінічного дослідження, проведеного з участю здорових добровольців, клопідогрель не потребував корегування дози гепарину та не змінював дію гепарину на коагуляцію. Одночасне застосування гепарину не змінювало інгібуючої дії клопідогрелю на агрегацію тромбоцитів. Оскільки можлива фармакодинамічна взаємодія між клопідогрелем і гепарином із підвищенням ризику кровотечі, одночасне застосування цих препаратів потребує обережності.

Тромболітичні засоби. Існують дані, що безпека одночасного застосування клопідогрелю, фібриноспецифічних або фібринонеспецифічних тромболітичних агентів та гепарину була досліджена у хворих із гострим інфарктом міокарда. Частота розвитку клінічно значущих кровотеч була аналогічною тій, що спостерігалася при одночасному застосуванні тромболітичних препаратів та гепарину з АСК (див. розділ «Побічні реакції»).

Нестероїдні протизапальні препарати (НПЗП). Відомо, що у ході клінічного дослідження, проведеного з участю здорових добровольців, одночасне застосування клопідогрелю та напроксену збільшувало кількість прихованих шлунково-кишкових кровотеч. Однак через відсутність досліджень щодо взаємодії препарату з іншими НПЗП дотепер не з’ясовано, чи зростає ризик шлунково-кишкових кровотеч при застосуванні з усіма НПЗП. Тому необхідна обережність при одночасному застосуванні НПЗП, зокрема інігібіторів циклооксигенази-2 (ЦОГ-2), з клопідогрелем (див. розділ «Особливості застосування»).

Селективні інгібітори зворотного захоплення серотоніну (СІЗЗС). Необхідно з обережністю одночасно застосовувати СІЗЗС з клопідогрелем через те, що СІЗЗС впливають на активацію тромбоцитів та підвищують ризик виникнення кровотеч.

Одночасне застосування інших препаратів. Оскільки клопідогрель перетворюється у свій активний метаболіт частково під дією CYP2C19, то застосування препаратів, які знижують активність цього ферменту, найімовірніше, призведе до зниження концентрації активного метаболіту клопідогрелю у плазмі крові. Клінічне значення цієї взаємодії не з’ясоване. Тому як запобіжний захід слід уникати одночасного застосування сильних та помірних інгібіторів CYP2C19 (див. розділ «Особливості застосування»).

До препаратів, що пригнічують активність CYP2C19, належать омепразол, езомепразол, флувоксамін, флуоксетин, моклобемід, вориконазол, флуконазол, тиклопідин, карбамазепін та ефавіренц.

Інгібітори протонної помпи (ІПП). Омепразол у дозі 80 мг 1 раз на добу, при супутньому застосуванні з клопідогрелем або в межах 12 годин між прийомами цих двох препаратів, знижував концентрацію активного метаболіту у крові на 45% (навантажувальна доза) і 40% (підтримувальна доза). Це зниження супроводжувалося зменшенням пригнічення агрегації тромбоцитів на 39% (навантажувальна доза) і 21% (підтримувальна доза). Очікується, що в аналогічну взаємодію з клопідогрелем вступатиме і езомепразол.

За результатами обсерваційного та клінічного випробувань отримано суперечливі дані стосовно клінічних наслідків цих фармакокінетичних (ФК) та фармакодинамічних (ФД) взаємодій з точки зору розвитку основних кардіоваскулярних ускладнень. Як запобіжний захід, не слід одночасно з клопідогрелем застосовувати омепразол або езомепразол (див. розділ «Особливості застосування»).

Менш виражене зниження концентрацій метаболіту у крові спостерігалося при застосуванні пантопразолу або лансопразолу.

При одночасному застосуванні пантопразолу у дозі 80 мг 1 раз на добу плазматичні концентрації активного метаболіту зменшилися на 20% (навантажувальна доза) та на 14% (підтримувальна доза). Це зниження супроводжувалося зменшенням середнього показника пригнічення агрегації тромбоцитів на 15% та 11% відповідно. Отримані результати вказують на можливість одночасного застосування клопідогрелю та пантопразолу.

Немає доказів того, що інші лікарські засоби, які зменшують продукування кислоти у шлунку, такі як, наприклад, Н2-блокатори або антациди, впливають на антитромбоцитарну активність клопідогрелю.

Комбінація з іншими лікарськими засобами. Існують дані, що було проведено ряд клінічних досліджень з клопідогрелем та іншими препаратами для вивчення потенційних фармакодинамічних і фармакокінетичних взаємодій. Клінічно значущої фармакодинамічної взаємодії при застосуванні клопідогрелю одночасно з атенололом, ніфедипіном або з обома препаратами виявлено не було. Крім того, фармакодинамічна активність клопідогрелю залишилася практично незміненою при одночасному застосуванні з фенобарбіталом та естрогеном.

Фармакокінетичні властивості дигоксину або теофіліну не змінювалися при одночасному застосуванні з клопідогрелем.

Антацидні засоби не впливали на рівень абсорбції клопідогрелю.

Відомо, що дані, отримані у ході досліджень мікросом печінки людини, свідчать про те, що карбоксильні метаболіти клопідогрелю можуть пригнічувати активність цитохрому Р450 2С9. Це може потенційно підвищувати рівні у плазмі таких лікарських засобів як фенітоїн і толбутамід та НПЗП, які метаболізуються за допомогою цитохрому Р450 2С9. Незважаючи на це, існують дані, що фенітоїн і толбутамід можна безпечно застосовувати одночасно з клопідогрелем.

Лікарські засоби, які є субстратами ферменту CYP2C8. Було показано, що клопідогрель збільшує експозицію репаглініду у здорових добровольців. Дослідження in vitro продемонстрували, що це збільшення експозиції репаглініду обумовлене інгібуванням ферменту CYP2C8 глюкуронідним метаболітом клопідогрелю. З огляду на ризик збільшення концентрацій в плазмі крові, одночасне застосування клопідогрелю та лікарських засобів, які виводяться з організму переважно за допомогою метаболізму, опосередкованого ферментом CYP2C8 (таких як репаглінід, паклітаксел), потребує обережності (див. розділ «Особливості застосування»).

За винятком інформації щодо взаємодії зі специфічними лікарськими засобами, наведеної вище, дослідження щодо взаємодії клопідогрелю з лікарськими засобами, які зазвичай призначають хворим на атеротромбоз, не проводили. Однак пацієнти, які брали участь у клінічних дослідженнях клопідогрелю, застосовували одночасно інші препарати, включаючи діуретики, бета-блокатори, інгібітори ангіотензинперетворювального ферменту, антагоністи кальцію, засоби, що знижують рівень холестерину, коронарні вазодилататори, антидіабетичні засоби (включаючи інсулін), протиепілептичні засоби та антагоністи GPIIb/IIIa, без ознак клінічно значущої побічної дії.

У ВІЛ-інфікованих пацієнтів, які отримували антиретровірусну терапію, посилену ритонавіром або кобіцистатом (АРТ), було продемонстровано значне зниження впливу активного метаболіту клопідогрелю та зниження інгібування тромбоцитів. Хоча клінічна значущість цих висновків є невизначеною, надходили спонтанні повідомлення про повторні оклюзійні явища після деобструкції або тромботичні явища у ВІЛ-інфікованих пацієнтів, які отримували посилену АРТ під час лікування клопідогрелем. Дія клопідогрелю та середнє інгібування тромбоцитів можуть знижуватися при одночасному застосуванні ритонавіру. Отже, не рекомендується одночасно застосовувати клопідогрель та посилену АРТ.

Особливості застосування

Кровотеча та гематологічні розлади. Через ризик розвитку кровотечі та гематологічних побічних дій слід негайно провести розгорнутий аналіз крові та/або інші відповідні тести, якщо під час застосування препарату спостерігаються симптоми, що свідчать про можливість кровотечі (див. розділ «Побічні реакції»). Як і інші антитромбоцитарні засоби, клопідогрель слід обережно застосовувати пацієнтам з підвищеним ризиком кровотечі внаслідок травми, хірургічного втручання або інших патологічних станів, а також у разі застосування пацієнтами АСК, гепарину, інгібіторів глікопротеїну IIb/IIIа або нестероїдних протизапальних препаратів, включаючи інгібітори ЦОГ-2 або селективні інгібітори зворотного захоплення серотоніну (СІЗЗС), або інші лікарські засоби, такі як пентоксифілін, застосування яких супроводжується підвищенням ризику геморагічних явищ (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»). Необхідно уважно стежити за проявами у хворих симптомів кровотечі, у тому числі прихованої кровотечі, особливо у перші тижні лікування та/або після інвазійних процедур на серці та хірургічних втручань. Одночасне застосування клопідогрелю з пероральними антикоагулянтами не рекомендується, оскільки це може посилити інтенсивність кровотеч (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

У випадку планового хірургічного втручання, що тимчасово не потребує застосування антитромбоцитарних засобів, лікування клопідогрелем слід припинити за 7 днів до операції. Пацієнти повинні повідомляти лікаря (у т. ч. стоматолога) про те, що вони приймають клопідогрель, перед призначенням їм будь-якої операції чи перед застосуванням нового лікарського засобу. Клопідогрель подовжує тривалість кровотечі, тому його слід обережно застосовувати пацієнтам з підвищеним ризиком кровотечі (особливо шлунково-кишкової та внутрішньоочної).

Хворих слід попередити, що під час лікування клопідогрелем (окремо або у комбінації з АСК) кровотеча може зупинятися пізніше, ніж зазвичай і що вони повинні повідомляти лікаря про кожен випадок незвичної (за місцем чи тривалістю) кровотечі.

Тромботична тромбоцитопенічна пурпура (ТТП). Дуже рідко спостерігалися випадки тромботичної тромбоцитопенічної пурпури (ТТП) після застосування клопідогрелю, іноді навіть після його короткочасного застосування. ТТП проявляється тромбоцитопенією та мікроангіопатичною гемолітичною анемією з неврологічними проявами, нирковою дисфункцією або гарячкою. ТТП є потенційно небезпечним станом, який може призводити до летального наслідку, і тому потребує негайного лікування, у тому числі і проведення плазмаферезу.

Набута гемофілія. Повідомлялося про випадки розвитку набутої гемофілії після застосування клопідогрелю. У випадках підтвердженого ізольованого збільшення АЧТЧ (активованого часткового тромбопластинового часу), що супроводжується або не супроводжується кровотечею, питання про діагностування набутої гемофілії повинно бути розглянуто. Пацієнти, з підтвердженим діагнозом набутої гемофілії повинні знаходитися під наглядом лікаря і отримувати лікування, застосування клопідогрелю повинно бути припинено.

Нещодавно перенесений ішемічний інсульт. Через недостатність даних не рекомендується призначати клопідогрель у перші 7 днів після гострого ішемічного інсульту.

Цитохром Р450 2 С19 (CYP2C19). Фармакогенетика: у пацієнтів із генетично зниженою функцією CYP2C19 спостерігається менша концентрація активного метаболіту клопідогрелю у плазмі та менш виражений антитромбоцитарний ефект при застосуванні рекомендованих доз клопідогрелю.

Оскільки клопідогрель перетворюється у свій активний метаболіт частково під дією CYP2C19, то застосування препаратів, які знижують активність цього ферменту, найімовірніше, призведе до зменшення концентрації активного метаболіту клопідогрелю у плазмі крові. Однак клінічне значення цієї взаємодії не з’ясоване. Тому, як запобіжний захід, слід уникати одночасного застосування сильних та помірних інгібіторів CYP2C19 (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Субстрати ферменту CYP2C8. Необхідно дотримуватися обережності пацієнтам, які отримують одночасно клопідогрель та лікарські засоби, що є субстратами ферменту CYP2C8 (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Перехресна гіперчутливість тієнопіридинів. Пацієнтів слід перевірити щодо наявності в анамнезі гіперчутливості до інших тієнопіридинів (таких як тиклопідин, прасугрель), тому що надходили повідомлення про перехресну гіперчутливість тієнопіридинів. Застосування тієнопіридинів може призвести до виникнення від легких до важких алергічних реакцій, таких як висип, набряк Квінке, або гематологічних реакцій, таких як тромбоцитопенія і нейтропенія. Пацієнти, які в минулому мали в анамнезі алергічні реакції і/або гематологічні реакції на один тієнопіридин, можуть мати підвищений ризик розвитку тієї ж або іншої реакції на інший тієнопіридин. Рекомендується моніторинг щодо наявності ознак гіперчутливості у пацієнтів з відомою алергією на тієнопіридини.

Порушення функції нирок. Терапевтичний досвід застосування клопідогрелю пацієнтам з нирковою недостатністю обмежений, тому таким пацієнтам препарат слід призначати з обережністю (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Порушення функції печінки. Досвід застосування препарату пацієнтам із захворюваннями печінки середньої тяжкості та можливістю виникнення геморагічного діатезу обмежений, тому таким хворим клопідогрель слід призначати з обережністю (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Допоміжні речовини. Якщо у пацієнта встановлена непереносимість деяких цукрів, слід проконсультуватися з лікарем, перш ніж приймати цей лікарський засіб.

Особливі застереження щодо знищення залишків та відходів. Невикористаний препарат або відходи потрібно знищити відповідно до місцевих вимог.

Застосування у період вагітності або годування груддю

Через відсутність клінічних даних про застосування клопідогрелю у період вагітності небажано призначати лікарський засіб вагітним жінкам (запобіжний захід).

Досліди на тваринах не виявили прямого або опосередкованого негативного впливу на вагітність, розвиток ембріона/плода, пологи та постнатальний розвиток.

Невідомо, чи екскретується клопідогрель у грудне молоко людини. У дослідженнях на тваринах було показано, що він екскретується в грудне молоко, тому під час лікування препаратом Клопідогрель годування груддю слід припинити.

Під час досліджень на лабораторних тваринах не було виявлено негативного впливу клопідогрелю на фертильність.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами

Клопідогрель не впливає або має незначний вплив на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або роботі з іншими механізмами.

Спосіб застосування та дози

Дорослі та хворі літнього віку. Клопідогрель призначати по 75 мг 1 раз на добу, незалежно від прийому їжі.

Для хворих із гострим коронарним синдромом без підйому сегмента ST (нестабільна стенокардія або інфаркт міокарда без зубця Q на ЕКГ) лікування клопідогрелем слід розпочинати з одноразової навантажувальної дози 300 мг, а потім продовжувати дозою 75 мг 1 раз на добу (з ацетилсаліциловою кислотою (АСК) у дозі 75-325 мг на добу). Оскільки застосування більш високих доз АСК підвищує ризик кровотечі, рекомендується не перевищувати дозу ацетилсаліцилової кислоти 100 мг. Оптимальна тривалість лікування формально не встановлена. Результати клінічних досліджень свідчать на користь застосування препарату до 12 місяців, а максимальний ефект спостерігався через 3 місяці лікування.

Хворим із гострим інфарктом міокарда з підйомом сегмента ST клопідогрель призначати по 75 мг 1 раз на добу, починаючи з одноразової навантажувальної дози 300 мг у комбінації з АСК, з застосуванням тромболітичних препаратів або без них. Лікування хворих віком від 75 років розпочинати без навантажувальної дози клопідогрелю. Комбіновану терапію слід розпочинати якомога раніше після появи симптомів і продовжувати принаймні 4 тижні. Користь від застосування у поєднанні клопідогрелю з АСК понад чотири тижні при цьому захворюванні не вивчалася.

Пацієнтам з фібриляцією передсердь клопідогрель застосовувати в однократній добовій дозі 75 мг. Разом із клопідогрелем слід розпочати та продовжувати застосування АСК (у дозі 75-100 мг на добу).

У випадку пропуску прийому дози:

— якщо з моменту, коли потрібно було приймати чергову дозу, минуло менше 12 годин, пацієнт має негайно прийняти пропущену дозу, а наступну дозу вже приймати у звичний час;

— якщо минуло більше 12 годин, пацієнт має приймати наступну чергову дозу у звичний час та не подвоювати дозу з метою компенсування пропущеної дози.

Ниркова недостатність. Терапевтичний досвід застосування препарату пацієнтам з нирковою недостатністю обмежений (див. розділ «Особливості застосування»).

Печінкова недостатність. Терапевтичний досвід застосування препарату пацієнтам із захворюваннями печінки середньої тяжкості та можливістю виникнення геморагічного діатезу обмежений.

Діти

Клопідогрель не слід застосовувати дітям, оскільки немає даних щодо ефективності лікарського засобу.

Передозування

При передозуванні клопідогрелю може спостерігатися подовження часу кровотечі з подальшими ускладненнями. У разі виникнення кровотечі рекомендується симптоматичне лікування.

Антидот фармакологічної активності клопідогрелю невідомий. При необхідності негайного корегування подовженого часу кровотечі дія клопідогрелю може бути припинена шляхом переливання тромбоцитарної маси.

Побічні реакції

Побічні ефекти, які спостерігалися під час клінічних досліджень або при застосування лікарського засобу у клінічній практиці, наведено у таблиці нижче. Побічні реакції розподілені за системою «Орган-Клас», частота їх виникнення визначена таким чином: часто (від ≥1/100 до